Vynálezce, astronaut a vědec Dr. Reed Richards (Ioan Gruffudd) stojí jen krůček od uskutečnění svého celoživotního snu – expedice do středu kosmické bouře. K Reedově kosmické výpravě se připojuje jeho nejlepší kamarád, astronaut Ben Grimm (Michael Chiklis), vedoucí genetického výzkumu a Reedova bývalá přítelkyně Sue Storm (Jessica Alba) a také její horkokrevný mladší bratr, pilot Johnny Storm (Chris Evans). S hlavním sponzorem celé výpravy, Victorem Von Doomem (Julian McMahon), za zády se vydávají na nejdůležitější expedici svého života. Mise probíhá zdárně až do okamžiku, kdy Reed zjistí, že se mýlil v odhadu rychlosti blížící se bouře. Během několika minut je vesmírná stanice pohlcena mraky kosmické radiace, které způsobí závažné změny v genotypu všech členů posádky. Jejich DNA je nevratně pozměněna. a stejně tak jejich budoucnost. Důsledky mutací se začnou projevovat brzy po návratu na rodnou planetu: Reed získá schopnost libovolně natahovat své tělo a jako vůdce celé skupiny získá přezdívku Mr. Fantastic. Sue – nyní Invisible Woman – se dokáže zneviditelnit a vytvářet pevná silová pole. Johnny se díky své schopnosti vzplanout a kdykoliv vzlétnout stane známým jako Human Torch. A Ben, jehož transformace je nejvíce šokující, se promění v nadlidsky silné monstrum s oranžovou kůží, která je tvrdá jako kámen – Thing. Tyto genetické mutace se jim společnými silami podaří obrátit v obrovské přednosti. Rozhodnou se využít svých výjimečných schopností k tomu, aby překazili zlomyslné plány nyní také zmutovaného Dr. Dooma a ochránili obyvatele New Yorku před všemi dalšími nebezpečími, která by je mohla ohrozit. Astronauti. Hrdinové. Celebrity. Pro celý svět jsou Fantastická čtyřka. Sobě navzájem jsou si rodinou…